ÁCIDO TRANEXÂMICO

ÁCIDO TRANEXÂMICO

USO INTERNO: NTIFIBRINOLÍTICO

USO TÓPICO: EFICAZ CONTRA MELASMA

ÁCIDO TRANEXÂMICO – USO INTERNO

1.1 Introdução

Os antifibrinolíticos inibem a fibrinólise e, consequentemente, impedem ou diminuem a formação dos PDF, que têm ação deletéria sobre a função plaquetária. Além dessa ação, diminuem a conversão do plasminogênio em plasmina, que tem atividade proteolítica nos receptores plaquetários. Atualmente, são três os agentes antifibrinolíticos mais empregados: um inibidor de proteases séricas de amplo espectro, a aprotinina, e dois análogos do aminoácido lisina, o AEAC (ÁCIDO EPSILON-AMINOCAPRÓICO) e o AT (ÁCIDO TRANEXÂMICO), que inibem a fibrinólise.

O ácido tranexâmico (AT), bem como o AEAC, faz parte dos antifibrinolíticos derivados do aminoácido lisina. Esses antifibrinolíticos sintéticos apresentam fórmulas estruturais semelhantes (Figura 1). O AT é de seis a dez vezes mais potente que o AEAC. Possui forte atração pelo sítio de ligação da lisina no plasminogênio e na plasmina, inibindo por competição tanto a ativação, quanto a ação da plasmina. Sua ação, portanto, se faz na fase posterior à formação do coágulo ou, mais precisamente, alargando o tempo de dissolução da rede de fibrina. Ácido Tranexâmico não ativa a cascata da coagulação. Sua ação preserva o coágulo, tornando o mecanismo hemostático mais eficiente, reduzindo a intensidade e os riscos de sangramento. Essa lentificação do processo de fibrinólise favorece a hemostasia em cirurgias, traumatismos, doenças hemorrágicas e nos sangramentos onde a fibrinólise é, comprovadamente, um fator atuante, como nas hemorragias digestivas, descolamento prematuro de placenta, cirurgias de próstata e hemorragias das vias respiratórias (epistaxe, hemoptise). Sua ação também é comprovada nas hemofilias.

Tem um volume de distribuição de 9 a 12 litros e meia-vida de eliminação em torno de duas horas. Após a injeção venosa, somente 3% liga-se a proteínas. Mais de 95% do fármaco é eliminado pela urina, portanto, em pacientes com insuficiência renal a dose deve ser reduzida. [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7]

Figura 1. Análogos da Lisina. Nas extremidades estão os radicais Aminocapróico e Carboxílico

Figura 2. – Mecanismo de Ação do Ácido Tranexâmico (AT). O sítio no plasminogênio onde a fibrina se liga é ocupada pelo AT, impedindo a fibrinólise. t-PA – ativador tecidual do plasminogênio; PDF – produtos de degradação da fibrina.

1.2 Indicações de uso – Uso Interno

O ácido tranexâmico é particularmente útil no controle das hemorragias em mucosas, tais como sangramento oral, pós-extração dentária, menstrual e epistaxes em pacientes com hemofilia e DVW, além de ser indicado no preparo de alguns procedimentos cirúrgicos em pacientes com coagulopatias hereditárias.

O ácido tranexâmico pode ser utilizado para o tratamento isolado de algumas hemorragias ou como adjuvante no caso de hemorragias mais volumosas, desta forma, reduzindo o consumo de concentrados de fator, cujo custo é muito superior ao do ácido tranexâmico, além de não apresentar os riscos de transmissão de infecções veiculadas pelo sangue. Sua apresentação mais utilizada é sob forma de comprimidos o que dispensa a necessidade de infusões venosas e internações, permitindo seu uso domiciliar. [8]

1.3 Administração

O ácido tranexâmico pode ser usado isoladamente ou em combinação com concentrado de fatores (exceto com os complexos protrombínicos). Em geral, a dose utilizada é de 15-20 mg/Kg de peso por dose a cada 6 ou 8 horas, por via oral, durante 3 – 10 dias, na dependência do local e gravidade do evento hemorrágico. [8]

Para sangramentos na cavidade bucal, o ácido tranexâmico pode ser usado como bochecho, através da diluição do pó em água ou sob forma de pasta, através da mistura do pó com soro fisiológico, que são colocados em gaze ou mesmo diretamente sobre a ferida cirúrgica. [9]

1.4 Efeitos Colaterais:

Náuseas, vômitos e diarréia raramente ocorrem e regridem com a redução da dose. [10]

1.5 Contra – indicações

Tratamento de hematúria em pacientes com hemofilia devido ao risco de formação de coágulo e obstrução dos túbulos renais;
Em cirurgias torácica e abdominal, devido ao risco de ocorrência de hematomas de difícil absorção;
Em pacientes com hemofilia e inibidor fazendo uso concomitante de complexo protrombinico ativado, devido ao risco de ocorrência de tromboembolismo. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se administrar o ácido tranexâmico pelo menos 8 horas após a infusão do complexo protrombínico ativado;
– O ácido tranexâmico NÃO tem indicação de uso na prevenção ou tratamento de hemartroses e hematoma muscular em pacientes com hemofilia. [10]1.6 Cuidados especiais
- Como sua excreção é renal, a dose deve ser reduzida em caso de insuficiência renal;
- O uso do ácido tranexâmico em pacientes com hipertensão arterial, idade avançada, diabettes mellitus, insuficiência hepática e coronariopatia deve ser realizado com cautela. [10]
2) ÁCIDO TRANEXÂMICO – USO TÓPICO

2.1 Melasma

Embora a etiologia e a patogênese do melasma não estejam completamente esclarecidas, existem vários fatores implicados. Em 30% dos casos, a ocorrência familiar sugere predisposição genética. A radiação UV é considerada importante fator, mas outros também estão relacionados, como o uso de contraceptivos orais, medicamentos fototóxicos e disfunção da tireoide. Recentemente, estabeleceram-se interações entre vascularização cutânea e melanogênese. No entanto, a maioria dos casos de homens e um terço dos casos de mulheres apresentam caráter idiopático. [11],[12],[13],[14]

2.2 Mecanismo de Ação – Uso Tópico

O Ácido Tranexâmico bloqueia a conversão do plasminogênio (presente nas células basais epidérmicas) em plasmina, por meio da inibição do ativador de plasminogênio. A plasmina ativa a secreção de precursores da fosfolipase A2, que atuam na produção do ácido araquidônico e induzem a liberação de fator de crescimento de fibroblasto (bFGF). Trata-se de um potente fator de crescimento de melanócito. Já o ácido araquidônico é precursor de fatores melanogênicos, como, por exemplo, prostaglandinas e leucotrienos.O ativador de plasminogênio é gerado pelos queratinócitos e aumenta a atividade dos melanócitos in vitro. Apresenta níveis séricos aumentados com o uso de anticoncepcionais orais e na gravidez. O bloqueio dessa substância pode ser por mecanismo parácrino, por meio do qual o Ácido Tranexâmico reduz a hiperpigmentação do melasma. [15], [16]

2.3 Indicações de Uso

O uso tópico do Ácido tranexâmico é indicado no tratamento de melasmas, remoção da hiperpigmentação da pele resultante de cicatrizes de acne, idade, exposição solar. [15], [16]

2.4 Posologia

O Ácido tranexâmico pode ser utilizado em produtos tópicos com concentração entre 0,4 e 3% com aplicação na área afetada conforme prescrição médica. [15],[16]

3) ESTUDOS CIENTÍFICOS

3.1 INFLUÊNCIA DO ÁCIDO TRANEXÂMICO NO SANGRAMENTO PÓS-OPERATÓRIO DE

CIRURGIAS CARDÍACAS COM CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA

Pesquisadores brasileiros realizaram um estudo com 51 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com auxílio de CEC. Os pacientes foram randomizados em 2 grupos.

Grupo I – Controle, com 26 pacientes, sendo 12 com doença coronariana obstrutiva e 14 com lesões valvulares. Grupo II – ácido tranexâmico, com 25 pacientes, sendo 14 com doença coronariana obstrutiva e 11 com lesões valvulares.

No grupo I foram infundidos 250ml de solução fisiológica (SF) 0,9%, após acesso venoso; o grupo II recebeu 100mg/kg de peso corpóreo de ácido tranexâmico diluído em 250ml de SF 0,9%, após acesso venoso. Foram colhidas amostras de sangue para exames na admissão ao CTI, após 12, 24 e 36 horas de pós-operatório. Os grupos foram comparados com relação a fatores que pudessem influir no sangramento pós-operatório e na necessidade de hemotransfusão: idade, sexo, creatinina, tempo de CEC, variação no hematócrito, plaquetas, fibrinogênio, número de pontes safenas, uso da artéria torácica interna, troca ou reconstrução valvar. Foram avaliados o sangramento no pós-operatório da 1a a 4a horas e o total. O método estatístico empregado foi o teste t de Student, com correção de Welch, dependendo do caso, para os dados contínuos. Os dados categóricos (sexo, troca valvar, etc.) foram analisados pelo teste não paramétrico do X². Em algumas situações foi usado teste exato de Fisher. Em todos os casos foi utilizado índice de significância p < 0,05.

RESULTADOS: Com relação ao sangramento pós-operatório e a utilização de hemoderivados, houve redução da média dos mesmos nos pacientes com lesões valvulares no Grupo II, com diferença estatística. Com relação às complicações tromboembólicas ou renais, não houve diferença estatística entre os grupos.

CONCLUSÃO: Nos pacientes com lesões valvulares, ocorreu redução do sangramento e da necessidade de transfusão de concentrado de hemácias, ambos com diferença estatística. Nos pacientes com doença coronariana obstrutiva, houve apenas tendência à redução do sangramento. O uso do ácido tranexâmico não esteve relacionado a maior incidência de complicações tromboembólicas ou com insuficiência renal na casuística avaliada. [17]

3.2 EMPREGO DO ÁCIDO TRANEXÂMICO PARA CONTROLE DE SANGRAMENTO EM CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÄO MIOCÁRDICA

Pesquisadores brasileiros realizaram um estudo comparativo com 80 pacientes divididos em 2 grupos submetidos a revascularizaçäo miocárdica, para mostrar os efeitos do emprego do antifibrinolítico ácido tranexâmico e sua efetividade em diminuir o sangramento pós-operatório e as possíveis complicaçöes de seu uso. Grupo A – sem uso de antifibrinolítico Grupo B – com uso de antifibrinolítico

Realizou-se a quantificação da drenagem e quantidade de sangue ou derivados infundidos no período de 12h bem como as complicações em cada grupo.

RESULTADOS:

Mortalidade hospitalar: Grupo A – 3,8 por cento; grupo b – 2,5 por cento. Drenagem de 12h: grupo A – 602 + ou – 547ml e grupo B – 260 + ou – 260ml, (p<0,001). Infusäo de sangue: grupo A – 1.782 + ou – 1.163 e grupo B – 1.105

+ ou – 839ml, (p<0,001). Complicaçöes: grupo A – 2 casos com infarto agudo do miocárdio (IAM) intra-operatório, 1 icterícia; grupo B – 1 IAM intra-operatório, 1 revisäo hemostasia, 1 icterícia, 1 insuficiência renal, 2 infecçäp esterma;. 1 crise convulsiva.

Tempo médio de permanência hospitalar de 10 dias (ambos os grupos).

CONCLUSÃO: O ácido tranexâmico foi efetivo em diminuir o sangramento e o volume de sangue infundido em cirurgia de revascularização miocárdica (AU). [18]

3.3 TRATAMENTO COM ÁCIDO TRANEXÂMICO PARA O SANGRAMENTO MENSTRUAL INTENSO: UM ENSAIO RANDOMIZADO E CONTROLADO.

Pesquisadores americanos realizaram um estudo comparativo com 196 mulheres onde 36% destas tinham miomas. Elas foram divididos em 2 grupos e a perda menstrual foi medida antes e depois de tomar o Ácido Tranexâmico.

RESULTADOS: As mulheres que receberam ácido tranexâmico (n 115) apresentaram uma redução significativamente maior na perda de sangue menstrual – 69,6 mL (40,4%) em comparação com 12,6 mL (8,2%) nas 72 mulheres que receberam placebo(P<0,001). Comparada com as mulheres recebendo placebo, as mulheres tratadas com ácido tranexâmico experimentaram melhorias significativas na sua vida social: lazer e atividades físicas, trabalho dentro e fora casa e autopercepção da perda de sangue menstrual (P <0,01). A maioria dos eventos adversos foram leves e sua incidência moderada; o evento gastrointestinal adverso foi comparável ao placebo.

CONCLUSÃO: Neste estudo, o tratamento oral com ácido tranexâmico foi bem tolerado e melhorou significativamente tanto a perda de sangue menstrual quanto a qualidade de vida em mulheres com sangramento menstrual intenso. [19]

USO DO ÁCIDO TRANEXÂMICO NAS COMPLICAÇÕES DE CIRURGIAS ORAIS EM PACIENTES QUE FAZEM USO DE MEDICAÇÕES ANTICOAGULANTES

Pesquisadores peruanos realizaram um estudo clínico com 39 pacientes que faziam uso de medicamentos anticoagulantes devido apresentarem estenosis valvular cardíaca ou prótese valvular. Antes da suturação, 19 dos pacientes receberam a irrigação na zona operatória com 10 mL de solução com 4,8% de Ácido Tranexâmico e utilizaram o enxaguatório com Ácido Tranexâmico durante os 7 dias sequintes pós-operatório, durante 2 minutos e 4 vezes ao dia. Do total dos 39 pacientes do estudo, 20 deles foram irrigados com placebo e desses 20 pacientes 8 apresentaram um total de 10 episódios de hemorragia, enquanto que nenhum paciente tratado previamente com Ácido Tranexâmico apresentou hemorragia nem efeitos colaterais sistêmicos. [9]

AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA E SEGURANÇA DO ÁCIDO TRANEXÂMICO (AT) NO TRATAMENTO DO MELASMA, COMPARANDO A UTILIZAÇÃO DE MICROINJEÇÃO LOCALIZADA VERSUS O TRATAMENTO TÓPICO.

Trata-se de um ensaio clínico aberto, comparativo e randomizado em que foram estudados 18 pacientes, com idade entre 23 e 52 anos (média de 40,58 anos), do sexo feminino, fototipos de II a V, segundo classificação de Fitzpatrick, com diagnóstico clínico de melasma.

Os critérios de exclusão foram coagulopatias e/ou uso de anticoagulante em pacientes com história de intolerância ao veículo ou ao princípio ativo.

A partir da inclusão no estudo, todas as pacientes foram orientadas a não aplicar outro produto para o tratamento do melasma, além de protetor solar FPS 30 a cada quatro horas durante o dia. As pacientes foram tratadas por 12 em dois grupos:

Grupo A: oito pacientes, aplicação domiciliar do creme com ácido tranexâmico 3% duas vezes ao dia;

Grupo B: dez pacientes, injeções intradérmicas com 0,05 mL de ácido tranexâmico (4 mg/mL) em cada cm² de melasma, após aplicação de anestesia tópica com cloridrato de lidocaína 2%, uma vez por semana. [20]

Exames laboratoriais, incluindo hemograma e coagulograma, foram realizados em todas as participantes. Avaliações de segurança foram realizadas em cada visita de acompanhamento.

Foram avaliados os seguintes parâmetros antes e após 12 semanas de tratamento: fotografias analisadas por avaliador independente (classificada como inalterada, presença ou ausência de melhora); SCORE MASI (Melasma Área and Severity Index); satisfação das pacientes (classificando a melhora como boa, imperceptível e ruim) e colorimetria por meio do equipamento CR300 com coleta de medidas em três áreas diferentes (malar direita, malar esquerda e dorso da mão direita como controle). Calculou-se também o ITA (arctg [(L-50)/b)] x 18-80/3,1416), índice que mede a pigmentação da pele, em que os menores valores indicam uma pele mais escura e os maiores valores, uma pele mais clara. [20]

RESULTADOS: Dezessete pacientes completaram o estudo, oito do grupo A e nove do grupo B. A duração média do melasma foi de 8,125 anos, com alto impacto na qualidade de vida em 50% das pacientes. Fatores associados como início da gestação, piora à exposição solar e uso de anticoncepcionais orais ocorreram em, respectivamente, 31,25%, 87,5% e 12,5% dos casos. A avaliação fotográfica demonstrou que, em relação ao grupo A, houve melhora em 12,5%, piora em 50% e, em 37,5%, não houve alterações. No grupo B, 66,7% das pacientes apresentaram melhora, 11,1%, piora, e 22,2% permaneceram inalterados. Em relação ao MASI, houve melhora significativa, passando, em média, de 12,45 para 8,84 (p = 0,0026). Não houve diferença entre os tratamentos tópico e injetável (p = 0,6512). Na autoavaliação quanto à melhora do melasma, no grupo A 37,5% das pacien-tes classificaram como boa, 50%, como imperceptível, e 12,5%, como ruim. No grupo B, 66,7% classificaram como boa e 33,3% como imperceptível. A avaliação colorimétrica demonstrou melhora significativa, em ambos os tratamentos, passando de -6,44 para -1,56, em média (p = 0,0008). Não houve diferença entre os tratamentos (p = 0,8790). Os efeitos colaterais foram mínimos, como eritema, equimose e ardência local, e as pacientes toleraram o tratamento. [20]

DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

O ácido tranexâmico (AT) é uma droga hidrofílica inibidora da plasmina classicamente utilizada como agente antifibrinolítico por meio da administração via oral ou intravenosa de 0,5 a 2,0 g, três ou quatro vezes por dia. Recentemente, esse fármaco vem sendo estudado como alternativa para o tratamento do melasma, por apresentar, por meio do uso tópico, prevenção da pigmentação induzida por UV em cobaias e produzir clareamento rápido pelo uso intradérmico intralesional. Apesar de a avaliação clínica subjetiva ter demonstrado superioridade do tratamento injetável, na avaliação objetiva ambos os tratamentos mostraram-se eficazes, sem diferença estatística entre os grupos.

Concluindo, esse tratamento mostrou-se eficaz, sem efeitos colaterais significativos. Por tal razão, o AT apresenta-se como uma nova e promissora opção terapêutica para o melasma, podendo ser utilizado tanto na forma de creme como de solução injetável. [20]

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